Nathan Drake szerencsevadász, akcióhős, kalandor és felfedező, Sir Francis Drake leszármazottja.A játék bevezetőjében Drake egy 40 éves rejtély nyomaira bukkan felmenője koporsójában amely arra ösztökéli, hogy El Dorado mesés elveszett kincse után eredjen. Az út során rendkívül változatos helyszíneken vágnak keresztül, alattomos ellenségekkel és a sziget mélyének sötét erőivel is meg kell küzdeniük.